Un mecanismo inmunitario podría explicar la mayor vulnerabilidad de las mujeres al alzhéimer

La enfermedad de Alzheimer presenta una incidencia notablemente más alta en mujeres que en hombres, afectando aproximadamente al doble de féminas. Si bien la mayor esperanza de vida de las mujeres puede explicar parte de esta disparidad, investigaciones recientes sugieren que existen mecanismos biológicos que incrementan su vulnerabilidad a desarrollar esta patología. Un estudio dirigido por el Instituto de Neurociencias (IN), un centro colaborativo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), ha identificado una vía del sistema inmunitario, conocida como señalización por interferón, que podría ser un factor clave en esta mayor susceptibilidad. Los hallazgos se han publicado en la revista Journal of Neuroinflammation.

La señalización por interferón es fundamental para la defensa contra infecciones víricas. Sin embargo, su activación persistente puede desencadenar procesos inflamatorios nocivos para el cerebro. En este contexto, el laboratorio Plasticidad Celular y Neuropatología del IN ha observado una activación más intensa de esta vía inmunitaria en mujeres con Alzheimer, lo que podría ser un factor determinante en su mayor vulnerabilidad frente a la enfermedad.

Mecanismos biológicos identificados

Este estudio revela un mecanismo biológico que ayuda a entender la diferencia en la prevalencia del Alzheimer entre géneros. “Sabíamos que las mujeres desarrollan la enfermedad con mayor frecuencia, pero ignorábamos qué mecanismos biológicos podían justificar esta diferencia. Nuestros resultados indican que la respuesta por interferón está significativamente más activa en mujeres con Alzheimer y que esta sobreactivación puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro cognitivo”, explica José P. López-Atalaya, investigador del CSIC en el IN y líder del estudio.

Para llegar a estas conclusiones, el equipo analizó muestras de tejido cerebral post mortem de pacientes con Alzheimer y descubrió que los genes vinculados a la respuesta por interferón estaban significativamente más activos en mujeres que en hombres, incluso cuando ambos grupos presentaban niveles similares de daño cerebral.

Estudios adicionales y descubrimientos

Los investigadores confirmaron este patrón también en modelos animales de la enfermedad, donde las hembras mostraron una respuesta por interferón más intensa comparada con los machos, junto con un aumento en la inflamación cerebral y alteraciones en marcadores asociados al daño neuronal.

El estudio combinó análisis transcriptómicos de tejido cerebral humano con modelos animales y técnicas avanzadas como la secuenciación de ARN de célula única. Esto permitió identificar a la microglía —las principales células inmunitarias del cerebro— como un foco crítico para la activación de esta respuesta por interferón. Aunque estas células son esenciales para proteger el sistema nervioso, su activación prolongada puede inducir inflamaciones perjudiciales para la función neuronal: “Nuestros datos subrayan que la neuroinflamación juega un papel central en el avance del Alzheimer”, señala Verónica López López, primera autora del estudio.

Perspectivas terapéuticas

El equipo investigó si la activación de la señalización por interferón era simplemente una consecuencia del Alzheimer o si tenía un papel activo en su progresión. A través de diversos modelos experimentales, demostraron que activar esta respuesta inmunitaria era suficiente para provocar alteraciones asociadas a la enfermedad, incluyendo inflamación cerebral y deterioro en circuitos relacionados con la memoria.

Además, encontraron que potenciar esta vía específicamente en microglía intensificaba los cambios neuroinflamatorios y aquellos relacionados con neurodegeneración. En contraste, bloquear farmacológicamente esta vía mediante inhibición de STING —una proteína crucial para activar el interferón— redujo la neuroinflamación, mitigó alteraciones neuropatológicas y mejoró el rendimiento en pruebas de memoria espacial en hembras dentro del modelo experimental de Alzheimer.

A pesar de que estos resultados se han obtenido principalmente a partir de modelos animales, los investigadores enfatizan la necesidad de realizar estudios clínicos futuros para evaluar si este enfoque puede aplicarse a pacientes humanos. No obstante, consideran que sus hallazgos respaldan el creciente interés por investigar líneas emergentes: “Estos resultados sugieren que modular farmacológicamente la señalización por interferón podría ser una estrategia viable para disminuir la neuroinflamación y preservar funciones cerebrales ante el Alzheimer”, concluye López-Atalaya.

En este trabajo también participaron otros investigadores del CSIC en el IN: José Vicente Sánchez Mut, Ángel Barco, así como el grupo liderado por Albert Giralt en la Universitat de Barcelona y José Luis Venero, investigador asociado a la Universidad de Sevilla e Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS).

Dicha investigación ha contado con financiación proveniente de diversas entidades como la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; el Programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia del Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH); entre otras fundaciones e instituciones comprometidas con el avance científico.

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